Mutaciones: Mutaciones Cromosómicas

Las mutaciones cromosómicas afectan a porciones muy grandes de ADN. Pueden corresponder a mutaciones que afecten a grandes zonas de ADN, que incluyen uno o varios genes, afectar a porciones amplias de cromosomas cambiando su morfología e incluso hacer variar el número de total de cromosomas.

Analizaremos las mutaciones cromosómicas dividiéndolas por grandes grupos.

Por un lado, tenemos alteraciones que afectan a la estructura del cromosoma; por otro lado, hay alteraciones que afectan al número total de cromosomas.

Alteraciones estructurales de los cromosomas.

Amplificaciones.

En estas mutaciones encontramos regiones de un cromosomas que se multiplican, dando lugar a una o múltiples copias de la misma. Todos los genes que se encuentren en la región amplificada se amplificarán también, originando por lo tanto genes multiplicados.

Suelen ser visibles bajo el microscopio óptico, pues alteran el bandeado de los cromosomas. Los cromosomas tienen una serie de bandas transversales características. Las amplificaciones originarán que en el cromosoma una o varias bandas aparezcan multiplicadas, o lo que es lo mismo repetidas.

Grandes Delecciones.

Se trata de falta o ausencia de grandes regios de ADN, que puede implicar uno o varios genes. Al igual que en el caso anterior, suelen ser visibles bajo el microscopio óptico, siendo perceptible la falta de alguna de las bandas de algún cromosoma, o el cambio en el grosor de las mismas.

Suelen tener consecuencias graves, dado que la alteración suele afectar a amplios grupos de genes.

Traslocaciones.

Las traslocaciones son cambios que se producen entre diferentes cromosomas, de forma que un trozo de un cromosoma se desplaza hacia otro cromosoma. Puede producirse un intercambio, es decir, un trozo de un cromosoma se intercambia con otro trozo de otro cromosoma. O pueden ser unidireccional es, o lo que es lo mismo, un trozo de un cromosoma se mueve hacia otro cromosoma sin que haya correspondencia inversa.

Las traslocaciones pueden, asimismo, producirse entre cromosomas homólogos o entre cromosomas totalmente diferentes.

Inversiones.

Un trozo de un cromosoma se invierte. Se aprecia en el bandeado del cromosoma, donde se percibe que el patrón de bandas de dos cromosomas homólogos es diferente y en uno es justo el inverso del otro. Literalmente una amplia región de ADN se ha dado la vuelta. 

Alteraciones numéricas en cromosomas.

Se trata de alteraciones en el número de cromosomas. Se dividen en dos grandes grupos, las poliploidías y las aneuploidías.

Las poliploidías aparecen cuando un organismo tiene aumentado el número de todos sus cromosomas. Es decir, si un organismo normal tiene una dotación 2n, con dos pares de cromosomas homólogos de cada tipo de cromosoma, los organismos pluriploides pueden ser 3n si tienen tres copias de cada cromosoma, denominándose triploides; o 4n cuando tienen cuatro copias de cada cromosoma y denominándose tetraploides.

Los organismos poliploides son muy poco frecuentes en animales. Las poliploidías en humanos son letales, dando lugar a individuos inviables que mueren antes del nacimiento o a los pocos días después de nacer. Son, sin embargo, relativamente habituales entre los vegetales. Muchas especies de maíz, por ejemplo, presentan poliploidías, obteniéndose organismos viables y con propiedades interesantes; en muchos vegetales está asociado a gigantismo.

Las aneuploidías son alteraciones en el número de cromosomas, afectando a cromosomas concretos en lugar de afectar a la dotación general. Pueden ser de dos grandes tipos, dándose casos de ausencia de alguno de los cromosomas (que se denominan monosomías) o de presencia de cromosomas de más (trisomías si hay tres copias de un cromosoma o tetrasomías si hay cuatro copias de algún cromosoma).

En seres humanos solo existe un tipo de aneuplodía viable que curse con ausencia de algún cromosoma (monosomía). Se trata del síndrome de Turner, en el cual se aprecia la ausencia de uno de los dos cromosomas X. O lo que es lo mismo, organismos X0. Los humanos con monosomía X0 son mujeres, de baja estatura, con cierto aspecto infantil al no desarrollar la mayor parte de las características sexuales secundarias femeninas (mamas o anchura de la cadera, entre otras), pliegues cutáneos que afectan a la zona del cuello e inflamación crónica de manos y pies. Suelen ser individuos estériles.

Las trisomías son más frecuentes y pueden afectar a distintos cromosomas, dando lugar a varios tipos de enfermedades congénitas.

Las más habituales son las que afectan a los cromosomas sexuales. Uno de ellos es la trisomía asociada a la presencia de un cromosoma X extra en hombres, o lo que es lo mismo, individuos XXY. Se denomina síndrome de Klinefelter. Es la enfermedad genética más común en varones. En algunos individuos no muestran síntomas más allá de la infertilidad, aunque por lo general se asocia con una talla elevada en la edad adulta, mayor tendencia a la acumulación de grasa y sobrepeso, vello corporal disminuido, una cierta distrofia facial y aparentes dificultades con el lenguaje (aunque su cociente intelectual no suele ser inferior a la media). 

Otra posibilidad es la presencia de trisomía asociada a la presencia de un cromosoma Y de más, o lo que es lo mismo, individuos XYY. Se denomina síndrome del superhombre o supermacho. Suele asociarse a individuos ligeramente más voluminosos de lo habitual (de mayor tamaño que sus padres, en términos generales), mayor tendencia a tener problemas de aprendizaje y retardo en el desarrollo del lenguaje. 

Otras trisomías afectan a cromosomas somáticos (no sexuales). La más frecuente es la trisomía en el par 21 (es decir, tres cromosomas 21 en lugar de dos), conocido habitualmente como síndrome de Down. Los individuos con esta afección presentan retraso mental severo, cara ancha y aplanada, lengua grande y arrugada y menor estatura de lo habitual. 

Las trisomías también pueden darse en el cromosoma 18, denominándose síndrome de Edwards. Los individuos con este síndrome presentan microcefalia (cabeza de pequeño tamaño), frente estrecha pero prominente, pelvis estrecha con cadera dislocada y dedos sobrepuestos, entre otros. Existe una altísima tasa de mortalidad durante los primeros días de vida.

Otras trisomías, como las del  cromosoma 13, que da lugar al síndrome de Patau, las del cromosoma 9, las del cromosoma 8 o las del cromosoma 16 dan lugar a individuos que normalmente mueren durante el desarrollo fetal, o a las pocas horas después del nacimiento, dados los enormes problemas físicos que llevan asociados.

Mutaciones: Mutaciones Puntuales

Como indicamos, se trata de mutaciones que afectan a una o unas pocas bases del ADN. Son relativamente frecuentes, derivadas del proceso de realización o corrección del ADN (el ADN-polimerasa no es totalmente exacta y comete ciertos errores), o por la acción de agentes mutágenos.

Dependiendo del tipo error o mutación, existen varios tipos.

Sustituciones.

Se trata de un cambio de una base por otra. Son mutaciones típicas derivadas de errores en la acción de realización del ADN. Las sustituciones más comunes son los cambios de bases  no complementarias, debido a sus similitudes químicas; es decir, cambios A por G o G por A, así como cambios T por C o C por T.

Los efectos de las sustituciones son muy variados. Como ya indicamos, lo más probable es que no afecte a ningún gen, ya que la mayor parte del ADN no codifica para proteínas. 

En caso de que afecte a un gen, las mutaciones pueden ser silenciosas si el cambio de bases no afecta a la secuencia de aminoácidos de la proteína. Esto sucede cuando el cambio afecta a una base de un codon de forma que el nuevo codon codifica para el mismo aminoácido. Por ejemplo, el codon TGA codifica para el aminoácido Treonina. Si una mutación cambia la base A por una base T, el codon pasaría a ser TGT; pero no habría efectos, puesto que el codon TGT también codifica para la Treonina.

Las sustituciones pueden causar daños más severos cuando provocan que el cambio de codon haga que el nuevo aminoácido sea totalmente diferente al original. El codon CCC codifica para la Prolina. Si cambiamos la primera C por una T, tendríamos el codon TCC, que codifica para la Serina, un aminoácido bastante diferente. Esto podría provocar disyunciones importantes en la proteína.

Un cambio aun más severo ocurre cuando la mutación origina que se forme un codon de parada cuando no corresponde. Esto provoca que la proteína formada esté truncada, es decir, le falte un trozo. El codon UGT codifica para la Cisteína. Si la base T se sustituye por una A se formaría el codon UGA que hace que la transcripción se detenga.

Inserciones y Delecciones.

Se trata de mutaciones con las cuales se añade o retira una base de la secuencia. En las inserciones, añadimos una o más bases de más a la secuencia de ADN. En las delecciones perdemos una o más bases de  la secuencia.

Cuando dentro de un gen tiene lugar una inserción o delección de una o dos bases, toda la secuencia posterior se altera y cambia, dando lugar a efectos graves dentro de la proteína. Lo normal es que, a partir del punto de inserción o delección la proteína esté absolutamente desestructurada, pues los aminoácidos no se corresponderán en absoluto con los que deberían.

Las inserciones y delecciones son menos graves cuando afectan a tres bases, ya que se originaría la pérdida de un aminoácido, sin alterar el resto de secuencia de aminoácidos.

Las inserciones y delecciones se contraponen. Es decir, una inserción de una base puede ser revertido si existe una una delección de otra base en un punto próximo y una delección de una base puede ser revertido por una inserción de otra en un punto cercano.

Este proceso de reversión de forma espontánea sería, no obstante, extremadamente improbable (requeriría dos mutaciones puntuales próximas y a la vez).