Teoría Cromosómica de la Herencia

Relaciones entre las leyes de Mendel y los cromosomas

Como indicamos, Mendel desconocía la existencia de cromosomas, pero sus estudios le permitieron deducir que los caracteres estaban condicionados por la presencia de dos alelos, que actualmente asociamos con dos genes. Uno de los alelos es de procedencia materna y el otro paterna. Lo cual es completamente lógico si tenemos en cuenta la transmisión de información genética: uno de los cromosomas procede de la madre (es de línea materna) y el otro cromosoma procede del padre (es de línea paterna).

Dicho de otro modo, la mitad de la información genética procede de nuestra madre y la otra mitad de nuestro padre, ya que cada uno de ellos nos cede uno de los cromosomas durante la unión de gametos en la reproducción sexual.

Los gametos, como ya hemos estudiado con anterioridad, poseen solo uno de los dos cromosomas homólogos. Por eso de cada alelo, nuestro padre solo nos cede una de las copias que posee y nuestra madre la otra copia. Y dependiendo de la copia que recibamos de cada uno de ellos, tendremos un genotipo u otro que derivarán en nuestro fenotipo final.

Cuando la herencia se recibe por alguno de los cromosomas ordinarios no sexuales hablamos de transmisión autosómica, que como hemos estudiado puede ser dominante o recesiva.

En el cuadro adyacente se analiza la transmisión de dos caracteres, relacionados con el color de la vaina, que puede ser verde (R) o amarillo (r), con el verde dominante sobre el amarillo. Y vaina rugosa (Y) o lisa (y) con dominancia de rugosa sobre lisa.

Estamos ante un cruce de dos ascendientes híbridos para ambos caracteres. Como vemos, ambos caracteres se encuentran en cromosomas diferentes. La meiosis hace que los gametos posean bien el cromosoma con el gen R que aporta color verde, bien el cromosoma con el gen r que aporta color amarillo. El gameto puede tener, por otro lado, el cromosoma con el gen Y que marca la vaina rugosa o y que arca la vaina lisa. Dado que ambos cromosomas son independientes, tenemos todas las combinaciones posibles en la descendencia.

Esta es un ejemplo de la tercera ley de Mendel de la transmisión independiente, analizada teniendo el cuenta la transmisión a la descendencia de los cromosomas paternos y maternos.

Pero puede darse la circunstancia de que dos genes se encuentre en un mismo cromosoma y entonces la segregación en la generación filial no será independiente. De hecho, si dos caracteres diferentes se encuentran regidos por genes ubicados en el mismo cromosoma estos irían a la descendencia unidos entre sí de no ser por un mecanismo que tiene lugar en la profase I de la meiosis: el sobrecruzamiento.

Al intercambiar trozos de cromosomas homólogos, la meiosis permite que dos caracteres que viajan en el mismo cromosoma puedan segregarse como si estuviesen en dos cromosomas separados. Debemos tener en cuenta cuanto más alejados se encuentren los genes dentro del cromosoma, más probable es que el sobrecruzamiento los separe y por lo tanto que se comporten como si estuviesen en cromosomas diferentes.

Dicho de otra forma. Al lugar físico del cromosoma en el que se encuentra un gen determinado se le denomina locus. Cuanto mayor sea la distancia entre los loci (el plural de locus es loci) de dos genes diferentes, más probable es que se separen durante la sinopsis o sobrecruzamiento en meiosis I y por lo tanto que se segreguen como si estuviesen en cromosomas diferentes.

De hecho, cuando sabemos que dos genes se encuentran en un mismo cromosoma, la forma más sencilla de estimar o calcular la distancia entre ambos es medir su segregación después de la meiosis.

Si dos genes ligados se encuentran tan cercanos que el sobre cruzamiento no puede separarlos, su transmisión se verá condicionada a la distribución de los genes en los cromosomas de los gametos. Veamos un ejemplo.

Un individuo es heterocigótico para dos genes, es decir, tiene un genotipo Aa Bb. Pero de forma que los genes están ligados y uno de sus cromosomas posee los genes AB y el otro los genes bb. Si el sobre-cruzamiento durante la meiosis no puede separarlos, sus gametos llevarán bien el cromosoma con los genes AB, bien los cromosomas con los genes ab. Si cruzamos este individuo con otro con su misma dotación genética, es decir, heterocigótico Aa Bb, con un cromosoma AB y un cromosoma ab, las posibilidades se reducen mucho:

Estos individuos solo podrán fabricar gametos con cromosoma AB o gametos con cromosoma ab. Las posibilidades tras cruzar las dos líneas herocigóticas son las siguientes:

	AB	ab
AB	AA BB Fenotipo AB	Ab Bb Fenotipo AB
ab	aA bB Fenotipo AB	aa bb Fenotipo ab

Como podemos comprobar, no hay posibilidades de que los descendientes tengan fenotipos cruzados, como por ejemplo Ab o aB. Si vemos la distribución en un dibujo, observamos encuadradas las unas posibilidades de descendencia:

Como vemos, si los genes no estuviesen ligados aparecerían muchas posibilidades intermedias, que variarán la distribución de los descendientes. Pasamos de dieciséis posibles genotipos de los descendientes a solo cuatro posibilidades. Y pasamos de cuatro posibles genotipos descendientes a solo dos. Dicho de otro modo, cuando dos genes están ligados la distribución de posibles descendientes varía sensiblemente.

Como hemos indicado con anterioridad, si la distancia entre los genes permite su separación mediante el sobrecruzamiento en la meiosis, encontraremos los dieciséis posibles genotipos descendientes y los cuatro posibles fenotipos. Pero su distribución estadística variará, puesto que cuanto más alejados se encuentren, más probable será que se separen en meiosis. 

Genes Letales

Definimos gen letal como un gen que, al expresarse, provoca la muerte del individuo antes de que éste alcance la edad reproductora. Suele tratarse de genes normales con alguna mutación que hace que, en caso de expresarse, esta mutación conduzca a la muerte del individuo.

Los genes letales cambian la proporción de genotipos descendientes, ya que habrá un grupo de descendientes que no aparecerán en la línea descendiente, pues perecerán.

Lo más habitual es que los genes letales sean recesivos, no dominantes. Esto se debe a que, si son dominantes, provocan la muerte en heterocigosis y no se transmiten, puesto que no existen individuos portadores del gen.

Veamos un ejemplo: 

En estos ratones, el alelo A marca el color de pelaje oscuro. El gen Ay aporta un color amarillo y es dominante para el color sobre el alelo A. Pero es letal en homocigosis. Por eso no puede haber ratones con el genotipo AyAy (sus portadores mueren). La letalidad del gen en homocigosis tiene dos consecuencias. Por un lado, no existen líneas puras para el pelaje amarillo, siempre está en heterocigosis. Por otro lado, de cada la proporción de descendientes cambia; de no existir genes letales, la proporción de ratones con pelaje negro tras un cruce de heterocigóticos será de un 25%, mientras que la presencia del gen letal hace que la proporción de ratones con pelaje negro ascienda a un 33%.

En seres humanos existen algunos genes letales conocidos. Quizás el más habitual sea el de la hemofilia, aunque éste solo es letal en mujeres y está relacionado con la herencia ligada al sexo.

Herencia Ligada al Sexo

Cuando un gen determinado se encuentra en un cromosoma sexual (un cromosoma X o un cromosoma Y), su herencia es diferente en función del sexo del descendiente. A la transmisión de caracteres ligados a los cromosomas sexuales se le denomina herencia ligada al sexo.

Debemos tener en cuanta que los hombres poseen dos cromosomas sexuales diferentes, un cromosoma X y un cromosoma Y. Además, el cromosoma X es siempre de ascendencia materna, es decir, proviene de la madre, mientras que el cromosoma Y proviene del padre. Las mujeres, en cambio, poseen dos cromosomas X, uno de ascendencia paterna (es decir, procedente del padre) y otro de ascendencia materna (es decir, procedente de la madre)..

Esto se debe a que los hombres fabrican dos tipos de espermatozoides, unos que cargan un cromosoma X y otros que cargan un cromosoma Y. Las mujeres, en cambio, fabrican óvulos que sólo pueden llevar un cromosoma X (ya que las células de la madre carecen de cromosomas Y). Y así, cuando un espermatozoide con un cromosoma X se fusiona con un óvulo (que posee un cromosoma X), nos dará lugar a un descendiente femenino; cuando un espermatozoide con cromosoma Y se fusiona con un óvulo nos dará lugar a un descendiente masculino.

		Óvulos
		X	X
Espermatozoides	X	XX Sexo femenino	XX Sexo femenino
	Y	XY Sexo masculino	XY Sexo masculino

Cuando un carácter o fenotipo se encuentra ligado a un cromosoma sexual (bien a un cromosoma X, bien a un cromosoma Y), la transmisión a los descendientes se encuentra condicionada por esta distribución de los cromosomas.

El cromosoma Y en los seres humanos tiene un tamaño muy pequeño, porta muy pocos genes y por este motivo hay pocos casos de herencia de genes ligados a este cromosoma. El cromosoma X, en cambio, es de gran tamaño y porta multitud de genes, por lo que la herencia de características ligadas a este cromosoma son muy frecuentes.

Si hablamos de alelos recesivos ligados al cromosoma X, cuando éstos se encuentran en mujeres son transmitidos al 50% de los descendientes varones, en los que estará como homocigótico. Es decir, cuando la madre es portadora del gen en heterocigosis, la mitad de sus hijos varones tendrán el gen en homocigosis, mientras que el otro 50% heredarán el cromosoma con el gen dominante. En el caso de las hijas, el 50% heredarán el gen, por lo que serán portadoras, mientras que el otro 50% no lo heredarán y por lo tanto no serán portadoras del gen. Como vemos, sólo manifestarán el fenotipo los machos.

		Óvulos
		X	X*
Espermatozoides	X	XX ♀︎ con Fenotipo X	XX* ♀︎ con Fenotipo X
	Y	XY ♂︎ con Fenotipo X	X*Y ♂︎ con Fenotipo X*

Si es el hombre quien porta el alelo mutado (y por lo tanto tiene el fenotipo recesivo), toda su descendencia masculina estará libre de este fenotipo, ya que le transmite el cromosoma Y. Y toda la descendencia femenina será portadora del genotipo recesivo, pero ninguno manifestará este fenotipo. Es decir, la primera generación filial podrá ser portadora del gen recesivo, pero ninguno lo manifestará en su fenotipo.

		Óvulos
		X	X
Espermatozoides	X*	X*X ♀︎ con Fenotipo X	X*X ♀︎ con Fenotipo X
	Y	XY ♂︎ con Fenotipo X	XY ♂︎ con Fenotipo X

Un ejemplo de este tipo de transmisión se da en el caso del daltonismo. El daltonismo es una alteración en la percepción de los colores, que hace que quien la padece es incapaz de distinguir ciertas tonalidades. La alteración se debe a una alteración genética en el cromosoma X. El daltonismo se muestra como un alelo recesivo. Por este motivo, las mujeres daltónicas deben tener la alteración en los dos alelos. Los hombres, que solo tienen un cromosoma X, lo heredan de sus madres. Esto provoca que la incidencia del daltonismo sea mucho mayor en hombres que en mujeres. Las mujeres daltónicas, además, deben recibir uno de sus cromosomas X de su padre, por lo que forzosamente el padre debe tener el fenotipo daltónico.

Es el siguiente esquema podemos ver la transmisión del carácter cuando la madre es portadora y se puede apreciar como de entre la descendencia, un 50% de los varones son afectados, mientras que ninguna de las hijas será afectada, aunque el 50% de ellas serán portadoras. 

Analicemos ahora qué ocurre si el carácter que se encuentra en el cromosoma X es dominante. Cuando la mujer es quien porta el gen, el 50% de los varones llevarán la copia del gen, por lo que este mismo 50% serán quien muestre el fenotipo. El caso es idéntico al que ocurre en el caso de que el carácter sea recesivo. Entre las mujeres descendientes, en cambio, el 50% de ellas serán portadoras y por lo tanto manifestarán el fenotipo, mientras que el otro 50% no serán portadoras (recordemos que si es recesivo, ninguna de las descendientes manifiesta el fenotipo).

		Óvulos
		X	X*
Espermatozoides	X	XX ♀︎ con Fenotipo X	XX* ♀︎ con Fenotipo X*
	Y	XY ♂︎ con Fenotipo X	X*Y ♂︎ con Fenotipo X*

Si quien porta el gen es el varón, ninguno de sus descendientes masculinos portarán el gen, por lo tanto tampoco mostrarán el fenotipo. Todas sus descendientes femeninas, en cambio, serán portadoras del genotipo y por lo tanto todas sus hijas manifestarán el fenotipo.

		Óvulos
		X	X
Espermatozoides	X*	X*X ♀︎ con Fenotipo X*	X*X ♀︎ con Fenotipo X*
	Y	XY ♂︎ con Fenotipo X	XY ♂︎ con Fenotipo X

Un ejemplo de alteración ligada al sexo con dominancia es la osteomalacia hipofosfatémica, que causa raquitismo (alteración grave en el crecimiento), con problemas de calcificación en los huesos. Imaginemos, como el caso anterior, una mujer afectada con homocigosis y un padre no afectado. Observaremos que de entre la descendencia la proporción de hijas afectadas sería de un 50% tanto para las hijas como para los hijos. Es decir, en este caso la proporción de descendientes afectados es igual en hijos y en hijas. 

Si la mujer portase la alteración en homocigosis, todos los hijos se verían afectados, mientras que la proporción en las hijas se mantendría en el 50%.

Del mismo modo, un padre afectado transmitiría la alteración al 100% de sus hijas (ya que les cedería uno de sus cromosomas X), mientras que sus hijos varones no se verían afectados.

Un caso especial se da cuando hay una combinación de herencia ligada al sexo y letalidad en homocigosis. El ejemplo más clásico de este tipo de herencia se da en el caso de la hemofilia. Los individuos que padecen hemofilia carecen de un factor de coagulación (el más habitual es el factor VIII), por lo que su sangre no coagula correctamente y sufren hemorragias graves ante lesiones o heridas leves.

La hemofilia es una enfermedad con transmisión ligada al sexo y recesiva, pero con la particularidad de que cuando se encuentra en homocigosis con dos genes afectados, resulta letal. Por este motivo, las mujeres pueden ser portadoras cuando uno de sus cromosomas X transmite la enfermedad, pero no pueden sufrir la enfermedad, puesto que si sus dos cromosomas X llevan el gen alterado, éste resulta letal y el individuo no llega a nacer. Las mujeres pueden portar el gen, pero nunca padecer la enfermedad, no hay mujeres hemofílicas.

Veamos un cuadro con la transmisión de la alteración cuando la madre es portadora. 

Observamos que un 50% de sus hijos padecerían la enfermedad y un 50% de sus hijas serían portadoras.

Los hombres, en cambio, padecen la enfermedad cuando ésta aparece en su cromosoma X. Y tienen capacidad de transmitirla a sus hijas (nunca a sus hijos), que entonces serán portadoras.

Veamos un esquema de la transmisión en caso de padre afectado de hemofilia. 

Como puede apreciarse, todas las hijas serían portadoras y ninguno de los varones sería portador.

Herencia ligada al ADN mitocondrial

Existen enfermedades que son transmitidas a través del ADN mitocondrial, es decir, a través del ADN de las que poseen las mitocindrias.

Debemos tener en cuenta, por un lado, que las mitocondrias proceden exclisivamente de las madres, ya que al fusionarse óvulo y espermatozoooides, el espermatozoide solo cede el núcleo. Es decir, todas las mitocondrias de nuestras células proceden del óvulo (de nuestra madre). 

Las mitocondrias, además, solo poseen un cromosoma, por lo que no tiene sentido hablar de homocigosis y heterocigosis: si la madre posee la alteración, esta se transmite a todos sus descendientes (independientemente del sexo y del genotipo o fenotipo del padre). El padre afectado, en cambio, no tiene capacidad de transmitir su genotipo a la descendencia, por lo que ninguno de los descendientes será portador de la mutación.