Mutaciones: Agentes Mutágenos

Los agentes mutágenos son aquellos capaces de provocar mutaciones en los seres vivos sobre los que actúan. Atendiendo a sus características, diferenciamos tres grandes tipos de mutágenos:

• Agentes mutágenos físicos.

• Agentes mutágenos químicos.

• Mutágenos biológicos.

Agentes Mutágenos Físicos.

Los principales agentes mutágenos físicos son las radiaciones ionizantes, es decir, radiaciones electromagnéticos con longitudes de onda muy corta y gran capacidad energética.

La luz solar contiene algunas radiaciones ionizasteis con cierta capacidad de provocar mutaciones. Las más energéticas, los rayos gamma y rayos X, se quedan atrapadas en la ionosfera. La radiación con mayor capacidad mutágena, sin embargo, es la radiación ultravioleta (UV), que llega en cierta proporción a la superficie terrestre.

La mayor parte de la radiación UV queda atrapada por la capa de ozono de la estratosfera, sobre manera las radiaciones más energéticas, conocidas como UVC y UVB. Una cierta parte de los UVA llegan con cierta facilidad a la superficie terrestre.

Recordemos que la capa de ozono se encuentra en proceso de destrucción, debido en buena medida a la actividad humana, por lo que la dosis de radicación UV ha ido aumentando progresivamente en los últimos años.

Para paliar sus efectos deletéreos y su capacidad de provocar mutaciones, los organismos han ido buscando maneras de protegerse frente a esta radiación. Los seres humanos fabricamos un pigmento, conocido como melanina, que se acumula en la piel y absorbe radiación UV, impidiendo que provoque efectos nocivos en tejidos profundos.

La radiación UV afecta al ADN, provocando alteraciones que llevan a mutaciones puntuales debido a la formación de dímeros de pirimidina, que acaban derivando en cambios de bases o delecciones. 

Agentes Mutágenos Químicos.

Se trata de productos químicos que provocan mutaciones. La lista de sustancias químicas con capacidad de producir mutaciones es enorme (se habla de más de seis millones de sustancias descritas hasta la fecha). Dado que cualquier agente que cause mutaciones, tiene capacidad de provocar cáncer, estas sustancias son en ocasiones conocidas como agentes cancerígenos.

Algunos agentes mutágenos, como el 5-bromouracilo, actúa sustituyendo a bases nitrogenadas dentro del ADN (debido a sus similitudes químicas), provocando que en el proceso de replicación se lleve cabo una sustitución errónea de un par CG por un par AT. Para que el proceso se lleve a cabo, se necesitan tres procesos de replicación (por lo que es un mutágneo que actúa a largo plazo, no de manera instantanea). 

Otros agentes químicos atacan al ADN, provocando modificaciones en sus bases. Las modificaciones en las bases pueden provocar desde errores del sistema de reparación, que cambian la base modificada por una incorrecta, a errores en el emparejamiento durante la repliación.

El ácido nitroso, por ejemplo, ataca a la citosina, transformándola en uracilo. Si esto ocurre en una molécula de ADN, el proceso de reparación podría sustituir al uracilo por timina (ya que es la base a la que más se parece). 

Finalmente, podemos encontrar agentes intercalantes, que se colocan entre las bases de ADN, separándolas entre sí y pudiendo provocar delecciones durante el proceso de replicación. Entre los agentes intercalantes más conocidos destacan el bromuro de etidio y la acridinas.

También las reacciones oxidativas pueden provocar daños severos en el ADN que acaben derivando en mutaciones. Entre los superoxidantes más comunes destaca el peróxido pde hidrógeno (conocido comúnmente como agua oxigenada).

Mutágenos biológicos.

Se trata de organismos vivos con capacidad de provocar mutaciones en el ADN. Entre ellos destacan, con diferencia, los virus. Muchos tipos de virus son capaces de desarrollarse mediante ciclos biológicos que conocemos como ciclos lisogénicos.

Durante los ciclos lisogénicos, los virus se resguardan en el núcleo de la célula, insertando su ADN dentro del ADN nuclear. Si esta inserción de ADN se produce en medio de un gen o de una zona de control, el ciclo lisogénico habrá producido el mismo efecto que una mutación.

Del mismo modo, si al abandonar el ciclo lisogénico y pasar del núcleo al citoplasma el virus deja parte de su ADN dentro del ADN celular, esto provocará una mutación. Mediante este proceso se han constatado, incluso, el traspaso de genes completos entre diferentes especies cuando un mismo virus es capaz de infectar a dos organismos distintos.

El proceso es sencillo: al escapar de una célula en la que había desarrollado un ciclo lisogénico, se lleva consigo por error algún gen o grupo de genes del ADN de la célula infectada. Si ahora infecta otro tipo de célula de otra especie, podrá transferirle estos genes que se llevó de la primera célula por error.

Mutaciones: Mutaciones Cromosómicas

Las mutaciones cromosómicas afectan a porciones muy grandes de ADN. Pueden corresponder a mutaciones que afecten a grandes zonas de ADN, que incluyen uno o varios genes, afectar a porciones amplias de cromosomas cambiando su morfología e incluso hacer variar el número de total de cromosomas.

Analizaremos las mutaciones cromosómicas dividiéndolas por grandes grupos.

Por un lado, tenemos alteraciones que afectan a la estructura del cromosoma; por otro lado, hay alteraciones que afectan al número total de cromosomas.

Alteraciones estructurales de los cromosomas.

Amplificaciones.

En estas mutaciones encontramos regiones de un cromosomas que se multiplican, dando lugar a una o múltiples copias de la misma. Todos los genes que se encuentren en la región amplificada se amplificarán también, originando por lo tanto genes multiplicados.

Suelen ser visibles bajo el microscopio óptico, pues alteran el bandeado de los cromosomas. Los cromosomas tienen una serie de bandas transversales características. Las amplificaciones originarán que en el cromosoma una o varias bandas aparezcan multiplicadas, o lo que es lo mismo repetidas.

Grandes Delecciones.

Se trata de falta o ausencia de grandes regios de ADN, que puede implicar uno o varios genes. Al igual que en el caso anterior, suelen ser visibles bajo el microscopio óptico, siendo perceptible la falta de alguna de las bandas de algún cromosoma, o el cambio en el grosor de las mismas.

Suelen tener consecuencias graves, dado que la alteración suele afectar a amplios grupos de genes.

Traslocaciones.

Las traslocaciones son cambios que se producen entre diferentes cromosomas, de forma que un trozo de un cromosoma se desplaza hacia otro cromosoma. Puede producirse un intercambio, es decir, un trozo de un cromosoma se intercambia con otro trozo de otro cromosoma. O pueden ser unidireccional es, o lo que es lo mismo, un trozo de un cromosoma se mueve hacia otro cromosoma sin que haya correspondencia inversa.

Las traslocaciones pueden, asimismo, producirse entre cromosomas homólogos o entre cromosomas totalmente diferentes.

Inversiones.

Un trozo de un cromosoma se invierte. Se aprecia en el bandeado del cromosoma, donde se percibe que el patrón de bandas de dos cromosomas homólogos es diferente y en uno es justo el inverso del otro. Literalmente una amplia región de ADN se ha dado la vuelta. 

Alteraciones numéricas en cromosomas.

Se trata de alteraciones en el número de cromosomas. Se dividen en dos grandes grupos, las poliploidías y las aneuploidías.

Las poliploidías aparecen cuando un organismo tiene aumentado el número de todos sus cromosomas. Es decir, si un organismo normal tiene una dotación 2n, con dos pares de cromosomas homólogos de cada tipo de cromosoma, los organismos pluriploides pueden ser 3n si tienen tres copias de cada cromosoma, denominándose triploides; o 4n cuando tienen cuatro copias de cada cromosoma y denominándose tetraploides.

Los organismos poliploides son muy poco frecuentes en animales. Las poliploidías en humanos son letales, dando lugar a individuos inviables que mueren antes del nacimiento o a los pocos días después de nacer. Son, sin embargo, relativamente habituales entre los vegetales. Muchas especies de maíz, por ejemplo, presentan poliploidías, obteniéndose organismos viables y con propiedades interesantes; en muchos vegetales está asociado a gigantismo.

Las aneuploidías son alteraciones en el número de cromosomas, afectando a cromosomas concretos en lugar de afectar a la dotación general. Pueden ser de dos grandes tipos, dándose casos de ausencia de alguno de los cromosomas (que se denominan monosomías) o de presencia de cromosomas de más (trisomías si hay tres copias de un cromosoma o tetrasomías si hay cuatro copias de algún cromosoma).

En seres humanos solo existe un tipo de aneuplodía viable que curse con ausencia de algún cromosoma (monosomía). Se trata del síndrome de Turner, en el cual se aprecia la ausencia de uno de los dos cromosomas X. O lo que es lo mismo, organismos X0. Los humanos con monosomía X0 son mujeres, de baja estatura, con cierto aspecto infantil al no desarrollar la mayor parte de las características sexuales secundarias femeninas (mamas o anchura de la cadera, entre otras), pliegues cutáneos que afectan a la zona del cuello e inflamación crónica de manos y pies. Suelen ser individuos estériles.

Las trisomías son más frecuentes y pueden afectar a distintos cromosomas, dando lugar a varios tipos de enfermedades congénitas.

Las más habituales son las que afectan a los cromosomas sexuales. Uno de ellos es la trisomía asociada a la presencia de un cromosoma X extra en hombres, o lo que es lo mismo, individuos XXY. Se denomina síndrome de Klinefelter. Es la enfermedad genética más común en varones. En algunos individuos no muestran síntomas más allá de la infertilidad, aunque por lo general se asocia con una talla elevada en la edad adulta, mayor tendencia a la acumulación de grasa y sobrepeso, vello corporal disminuido, una cierta distrofia facial y aparentes dificultades con el lenguaje (aunque su cociente intelectual no suele ser inferior a la media). 

Otra posibilidad es la presencia de trisomía asociada a la presencia de un cromosoma Y de más, o lo que es lo mismo, individuos XYY. Se denomina síndrome del superhombre o supermacho. Suele asociarse a individuos ligeramente más voluminosos de lo habitual (de mayor tamaño que sus padres, en términos generales), mayor tendencia a tener problemas de aprendizaje y retardo en el desarrollo del lenguaje. 

Otras trisomías afectan a cromosomas somáticos (no sexuales). La más frecuente es la trisomía en el par 21 (es decir, tres cromosomas 21 en lugar de dos), conocido habitualmente como síndrome de Down. Los individuos con esta afección presentan retraso mental severo, cara ancha y aplanada, lengua grande y arrugada y menor estatura de lo habitual. 

Las trisomías también pueden darse en el cromosoma 18, denominándose síndrome de Edwards. Los individuos con este síndrome presentan microcefalia (cabeza de pequeño tamaño), frente estrecha pero prominente, pelvis estrecha con cadera dislocada y dedos sobrepuestos, entre otros. Existe una altísima tasa de mortalidad durante los primeros días de vida.

Otras trisomías, como las del  cromosoma 13, que da lugar al síndrome de Patau, las del cromosoma 9, las del cromosoma 8 o las del cromosoma 16 dan lugar a individuos que normalmente mueren durante el desarrollo fetal, o a las pocas horas después del nacimiento, dados los enormes problemas físicos que llevan asociados.

Mutaciones: Mutaciones Puntuales

Como indicamos, se trata de mutaciones que afectan a una o unas pocas bases del ADN. Son relativamente frecuentes, derivadas del proceso de realización o corrección del ADN (el ADN-polimerasa no es totalmente exacta y comete ciertos errores), o por la acción de agentes mutágenos.

Dependiendo del tipo error o mutación, existen varios tipos.

Sustituciones.

Se trata de un cambio de una base por otra. Son mutaciones típicas derivadas de errores en la acción de realización del ADN. Las sustituciones más comunes son los cambios de bases  no complementarias, debido a sus similitudes químicas; es decir, cambios A por G o G por A, así como cambios T por C o C por T.

Los efectos de las sustituciones son muy variados. Como ya indicamos, lo más probable es que no afecte a ningún gen, ya que la mayor parte del ADN no codifica para proteínas. 

En caso de que afecte a un gen, las mutaciones pueden ser silenciosas si el cambio de bases no afecta a la secuencia de aminoácidos de la proteína. Esto sucede cuando el cambio afecta a una base de un codon de forma que el nuevo codon codifica para el mismo aminoácido. Por ejemplo, el codon TGA codifica para el aminoácido Treonina. Si una mutación cambia la base A por una base T, el codon pasaría a ser TGT; pero no habría efectos, puesto que el codon TGT también codifica para la Treonina.

Las sustituciones pueden causar daños más severos cuando provocan que el cambio de codon haga que el nuevo aminoácido sea totalmente diferente al original. El codon CCC codifica para la Prolina. Si cambiamos la primera C por una T, tendríamos el codon TCC, que codifica para la Serina, un aminoácido bastante diferente. Esto podría provocar disyunciones importantes en la proteína.

Un cambio aun más severo ocurre cuando la mutación origina que se forme un codon de parada cuando no corresponde. Esto provoca que la proteína formada esté truncada, es decir, le falte un trozo. El codon UGT codifica para la Cisteína. Si la base T se sustituye por una A se formaría el codon UGA que hace que la transcripción se detenga.

Inserciones y Delecciones.

Se trata de mutaciones con las cuales se añade o retira una base de la secuencia. En las inserciones, añadimos una o más bases de más a la secuencia de ADN. En las delecciones perdemos una o más bases de  la secuencia.

Cuando dentro de un gen tiene lugar una inserción o delección de una o dos bases, toda la secuencia posterior se altera y cambia, dando lugar a efectos graves dentro de la proteína. Lo normal es que, a partir del punto de inserción o delección la proteína esté absolutamente desestructurada, pues los aminoácidos no se corresponderán en absoluto con los que deberían.

Las inserciones y delecciones son menos graves cuando afectan a tres bases, ya que se originaría la pérdida de un aminoácido, sin alterar el resto de secuencia de aminoácidos.

Las inserciones y delecciones se contraponen. Es decir, una inserción de una base puede ser revertido si existe una una delección de otra base en un punto próximo y una delección de una base puede ser revertido por una inserción de otra en un punto cercano.

Este proceso de reversión de forma espontánea sería, no obstante, extremadamente improbable (requeriría dos mutaciones puntuales próximas y a la vez).

Mutaciones: Tipos de Mutaciones

Entendemos como mutaciones a todos aquellos cambios, modificaciones o alteraciones permanentes en la secuencia de bases u organización del ADN o material genético de las células.

Dado que el material genético se transmite de generación en generación, los cambios en su secuencia o en su organización también son transmitidos al los descendientes.

En los seres pluricelulares, cuando una célula somática sufre algún tipo de mutación esta puede resultar inocua, afectando solo a la viabilidad de la célula en cuestión y a su descendencia, o causar algún tipo de enfermedad debido a la disfunción de ésta célula y sus descendientes. El caso más habitual de enfermedad general debido a mutaciones en células somáticas es el cáncer. En este caso, las mutaciones causan que la célula pierda el control sobre su propia división y comience a dividirse de forma descontrolada. También se originan cambios generales cuando la célula modificada es una célula embrionaria, sobre todo en los primeros estados embrionarios cuando el número de células es relativamente bajo y un pequeño número de células van a dar lugar a estructuras importantes, como órganos o incluso tejidos completos.

Cuando la alteración la sufren las células reproductoras, el cambio afectará a la siguiente generación, pues son las encargadas de transmitir el material genético de una generación a otra.

La mayor parte de las mutaciones son inocuas y afectarán a zonas del ADN sin función ninguna, puesto que la mayor parte del ADN no tiene función definida. De las que afecten a zonas de expresión, es decir, a genes o a zonas de control, la inmensa mayoría provocarán daños de mayor o menor grado, provocando alteraciones en proteínas, alterando su función, su control, haciendo que se fabriquen proteínas disfuncionales o provocando cambios en el proceso de fabricación.

Un número mínimo de mutaciones, en cambio, originarán cambios beneficiosos para el individuo, que le ayuden a adaptarse mejor al medio en el que viven. Estas mutaciones que afectan positivamente al individuo o a sus descendientes son la base genética del proceso de evolución.

Tipos de Mutaciones.

Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a varios criterios. Por una parte, las mutaciones pueden clasificarse dependiendo del nivel al que actúan:

• Mutaciones a pequeña escala: se trata de mutaciones que afectan a zonas puntuales y concretas, con acciones sobre bases de ADN concretas o pequeños grupos de bases. Pueden afectar a un gen concreto, a zonas de control o a zonas de ADN basura.
• Mutaciones cromosómicas: afectan a los cromosomas y en muchos casos son apreciables bajo el microscopio óptico. Pueden afectar a grandes zonas de ADN, incluyendo a muchos genes o incluso hacer variar al número de cromosomas. 

Dependiendo del origen de la mutación, éstas se pueden clasificar como:

• Mutaciones espontáneas: surgen espontáneamente, debido a errores en el proceso de duplicación del ADN o durante alguna de las fases de la mitosis o la meiosis.
• Mutaciones inducidas: surgen como consecuencia de la acción de algún producto químico o por la acción de algún agente físico que altera el ADN o la estructura de los cromosomas.

Dependiendo de las células a las que afecta, podemos clasificarlas como:

• Mutaciones en células somáticas: se producen en células somáticas, es decir, sin función reproductora dentro del individuo. Pueden provocar disyunciones en órganos o tejidos, o incluso alteraciones muy graves, como ocurre con el cáncer. Sus efectos no se transmiten a la descendencia.
• Mutaciones en células embrionarias: tienen lugar durante el desarrollo embrionario, es decir, cuando se está formando el cuerpo del futuro organismo. Causan daños a gran escala, pues una sola célula puede dar lugar, durante el desarrollo embrionario, a una gran cantidad de descendientes, que pueden ser parte esencial de tejidos u órganos. Darían lugar a enfermedades congénitas. Si las células embrionarias son somáticas, sus efectos no se transmiten a la descendencia. Pueden afectar a células reproductoras o a células que darán lugar a células reproductoras (algo especialmente común en fases tempranas del desarrollo), entrando entonces en la siguiente categoría.
• Mutaciones en células reproductoras: son las células que forman o van a formar los gametos. Los gametos son los encargados de la reproducción del individuo, por lo que todos los cambios que se originan en este tipo de células se transmiten a la descendencia. Es decir, las mutaciones en este tipo de células son heredables.

Dependiendo de los efectos que puedan conllevar las mutaciones, estas pueden clasificarse como:

• Mutaciones beneficiosas: aportan al ser vivo o a la célula algún tipo de ventaja frente a otras. Son, con mucha diferencia, las más escasas e improbables.
• Mutaciones perjudiciales o deletéreas: causan daños de diversa índole en la célula u organismo. Estos pueden conllevar desde un mal funcionamiento de una célula o un tejido, hasta la muerte del organismo. Son mucho más frecuentes que las beneficiosas.
• Mutaciones silenciosas: dado el tamaño del ADN y la enorme extensión que ocupa el ADN basura, son las más probables. No provocan ningún tipo de efecto, al producirse sobre zonas de ADN sin ninguna función concreta.

Variabilidad genética y mutación

 La variabilidad genética no surgió repentinamente. Todo proviene de un grupo de células procariotas iniciales. La evolución se produjo porque el material genético se ha podido ir modificando de generación en generación. Hasta ahora, hemos estudiado la herencia como un proceso que mantiene intacta la información, tanto en la replicación y reparación del ADN como en la mitosis. Pero hay procesos que introducen variabilidad. En las células eucariotas estos procesos son, básicamente, la mutación y la reproducción sexual. En procariotas existen métodos distintos, ya que además de la mutación encontraremos la conjugación o la transducción.

La mutación.

Entendemos por mutación cualquier cambio en el material genético que, perfilado a nivel bioquímico, es cualquier cambio en secuencia, orden o número de nucleótidos. Una vez se ha producido, este nuevo gen mutado sigue utilizando los mismos mecanismos de la reproducción.

Tipos de mutaciones.

Podemos clasificar las mutaciones en distintos tipos.

Por un lado tenemos las aberraciones cromosómicas o mutaciones de gran magnitud, que implican cambios como la variación en el número de cromosomas (individuos 3n en vez de 2n, o con tres cromosomas de uno de los tipos, por ejemplo) y alteraciones estructurales, visibles con el microscopio óptico, como grandes delecciones, duplicaciones o traslocaciones, por ejemplo.

Por otro lado tenemos las mutaciones génicas, que afectan a un gen o a un carácter concreto. Puede decirse que afectan a un gen o cistrón.

Las mutaciones son errores y como tales son poco frecuentes. Se llama tasa de mutación a la probabilidad de que tenga lugar una mutación concreta en una célula o un individuo. Esta tasa ronda los 10-5. Por ejemplo, la probabilidad de la hemofilia es de 3.10-5.

Las mutaciones son espontáneas, pero las tasas pueden aumentarse por distintos factores o agentes mutagénicos. Por ejemplo, la radiación ultravioleta, así como rayos α, β o γ, que modifican las bases provocando más errores aunque existan correcciones específicas.

Si realizamos una gráfica con las mutaciones según la dosis, observamos que obtenemos una línea recta, en la cual se ve que el porcentaje de mutación aumenta linealmente al aumentar la dosis de radiación.

Relación radiación/mutaciones

 También existen los mutágenos químicos, que tienen una especificidad en su actuación. Tienen un efecto más retardado, pudiendo no actuar sobre la primera generación y actuar después de la segunda, o después de varios ciclos.

Existen otros mutágenos físicos, como los ultrasonidos, o incluso los cambios bruscos de temperatura.

Las mutaciones son errores, es decir, son accidentales y al azar. Son accidentes del sistema Bioquímica, porque derivan de que los sistemas de reparación hayan funcionado mal. Por otro lado, recalcan el factor del azar, porque nunca es predecible en una especie qué individuo puede presentar una determinada mutación aunque sepamos el porcentaje de individuos que van a presentar mutaciones.

Otro aspecto es que las mutaciones se presentan independientemente de que sean beneficiosas, perjudiciales o indiferentes, siendo lo segundo, es decir, que sean perjudiciales, lo más frecuente. Las mutaciones no tienen porque mejorar la especie.

Por ejemplo, si cultivamos una bacteria sensible a un antibiótico en presencia del antibiótico, siempre encontraremos alguna colonia que sobrevive. Parece lógico pensar que el medio indujo la mutación. Pero se trataría de un error, la mutación ya estaba presente entre las bacterias originales, pero no se había manifestado.

Bases moleculares de la mutación.

El elemento más simple que podemos identificar en el ADN son un par de bases. Son la unidad mutacional o mutona.

Las mutaciones se dividen en dos grupos, las sustituciones de pares de bases y las alteraciones de corrimiento en la pauta de lectura.

Sustitución de pares de bases.

Las sustituciones en los pares de bases pueden dividirse en dos grandes tipos, transiciones y transversiones.

Las transiciones son aquellas en las que se sustituye una base púrica por otra base púrica o una base pirimidínica por otra base pirimidínica. Es decir:

Las tranversiones son lo contrario, donde había una base púrica ahora habrá una pirimidínica y viceversa:

Las transiciones son las mejor conocidas. Un ejemplo espontáneo tiene lugar en la replicación por tautomería de las bases. Las bases, por un desplazamiento de un hidrógeno dentro de la misma molécula, puede pasar de las formas normales a otras menos frecuentes llamados tautómeros, que son menos comunes (10-4).

Veamos como afecta a la adenina. Se produce un cambio de un grupo amino (-NH2) a un grupo imino (=NH): -NH2 → =NH

Transición de la adenina

Ahora la adenina modificada (A*) se enfrentaría a la citosina en lugar de hacerlo a la timina.

En el caso de la timina es un cambio de un grupo ceto (=O) a un grupo enol (-OH): =O → -OH

Transición de la timina

 Los tautómeros evaden muy bien los sistemas de reparación del ADN. Se producen espontaneamente y en la replicación. Tras la replicación del ADN, la mutación quedaría instaurada.

Evasión de la reparación de los tautómeros

 Hay factores que modifican las bases. Estos cambios pueden tener lugar en la replicación o fuera de la replicación. Un ejemolo es la acción del HNO2, que actúa fuera de la repliación y que actúa sobre el -NH2, provocando que sea sustituido por un radical –OH. Un ejemplo es sua actuación sobre la adenina, atacando a su -NH2 y transformándola en una base no común denominada palmatina. Sobre la citosina actuará transformándola en uracilo.

Transformación de citosina en uracilo

 Si el sistema de reparación no detecta el cambio de citosina por uracilo, este se emparejará con la adenina. Por lo tanto se producirá un cambio de un par C-G por un par T-A.

Aunque esta reacción está promovida por el HNO2, también puede tener lugar expontaneamente dentro del ADN.

Hay compuestos mutágenos que actúan en la replicación. Por ejemplo, sustancias que son parecidas a las bases. Una de ellas es el 5-bromouracilo. Esta base tiene mayor frecuencia de tautomerización, cambiando a su forma tautómera.

5-BU → 5-BU*

el 5-BU es el 5-bromouracilo es su forma normal también denominada forma ceto, mientras que el 5-BU* es su forma tautómera o forma enol.

Transformaciones del 5-bromouracilo

 El 5-bromouraciolo sustituye a la timina, pero su tautómero funciona como la citosina. Es decir, pasa de combinarse con emparejarse con adenina a emparejarse con guanina.

Veamos como tiene lugar la transición cuando el 5-bromouracilo sufre la tautomerización:

Transición con tautomerización del 5-bromouracilo

 Como vemos, tiene un efecto retardado. Actúa, al menos, en la tercera replicación.

Y puede tener lugar la reacción contraria:

Reacción opuesta a la tautomerización del 5-bromouracilo

 El otro tipo de cambios posibles son las transversiones. No se conocen muy bien. Pueden ser que en el ADN, durante la replicación, haya un hueco, es decir, falte una base. Enfrente de ese molde vacío, se colocará una base cualquiera. Esto es relativamente frecuente, sobre todo en el caso de purinas, hablándose de despurinización espontánea del ADN.

Despurinización del ADN

 La luz ultravioleta podría provocar algo parecido. Esta radiación provoca que se genere un dímero de pirimidina, se produce por formaciónn de enlaces covalentes entre dos pirimidinas contiguas:

Dímero de pirimidian

 Al unirse, se crea una deformación del dúplex de ADN. Quedarían mal emparejadas una serie de bases, opuestas al dímero. Si esto sucediese durante la replicación, podrían cometerse errores. En concreto, se cometería el mismo error que si faltase una base:

Dímero de pirimidina en el ADN

 Si se sustituyen un par de bases, esperamos que se vea modificado, a los sumo, un aminoácido de la cadena. En la proteína, un solo aminoácido se puede modificar por un error en una de las tres pares de bases (recordemos que un aminoácido es codificado por tres pares de bases).

Por ejemplo, la secuencia AGC codifica para la serina. UGC codifica para la cisteína. AAC codifica para la treonina. Y AGA codifica para la arginina. Es decir, un cambio en una base puede provocar una sustitución por uno de esos tres aminoácidos.

Corrimiento de la pauta de lectura.

Puede derivar de la inserción o deleción de un par de bases.

Un ejemplo es el que se produce cuando se inserta algún tipo de compuesto policíclico que ocupa el lugar de una base, pero se empareja con dos pares de bases.

En el hueco que queda debido a la inserción del compuesto tricíclico podría insertarse una base más. Tras la replicación, en una de las hebras habría un par de bases nuevas (en el dibujo, en la copia obtenida de la hebra inferior).

La deleción es la pérdida de un par de bases. Por ejemplo, cuando en el caso anterior, o en la formación de un dímero, en lugar de completarse con una base de más, se suelta y se deja el hueco, quedando por lo tanto una base de menos.

Debemos tener en cuenta que los corrimientos en la pauta de lectura puede tener una trascendencia muy importante.

Veamos un ejemplo. la siguiente secuencia:

UAAUGCCGAAUCCGUACUAC

Codifica para la secuencia de aminoácidos:

Met-Pro-Tyr-Pro

Si se produce una deleción, en una de las bases de forma que:

UAAUGCCGACAUUCCGUAC

Hemos pasado a la secuencia de aminoácidos:

Met-Pro-Thr-Ser-Val

Es decir, ha cambiado todos los aminoácidos que quedan por delante del corrimiento de la pauta de lectura. A partir de la deleción (o de la inserción) se cometen errores en todos los aminoácidos. Y la proteína no será viable. Solo si quitamos o ponemos un número múltiplo de 3 pares de bases la mutación puede no ser grave, a no ser que la mutación se compense más adelante (en un lado quitamos una base y en otro lugar, más adelante, ponemos una base de más, quedando el error o corrimiento acotado entre las bases del medio).

Reparación de errores.

El simple hecho de que el ADN sea dúplex favorece una facilidad para la reparación. Si se produce un error que afecte a una sola hebra, la otra hebra siempre estará para poder reparar el error. El ARN no tiene esta ventaja.

Un mecanismo de reparación es el que hay dentro del propio proceso de replicación. En células superiores no se conoce el proceso exo-3’→5’. Pero teniendo en cuenta que el nivel de errores es muy parecido al de las bacterias, se supone que debe existir.

El resto de errores se reparan por enzimas específicos. Los enzimas reconocen el error, cortan la hebra que está mal, eliminan lo que está mal y lo sustituyen. Después, cierran los extremos (con una ligasa).

Veamos el ejemplo con el caso del dímero de pirimidina. La luz ultravioleta genera un dímero de pirimidina. Existe una endonucleasa que identifica específicamente la deformación debida a este error, corta por un lugar próximo al dímero, por el extremo 5’, a una distancia de unos seis nucleótidos del error. Mediante la ADN-pol I se retira el trozo que tiene el error y lo sustituye por el trozo correcto. Actúa como polimerasa 5’→3’ y como exonucleasa 5’→3’, es decir, va limpiando el camino (debemos recordar que en la replicación quita el cebador y ahora quita el error, es decir, es el mismo proceso pero conceptualmente distinto).

Corrección del dímero de pirimidina

 Cuando hay bases equivocadas es necesario que actúe otro enzima. Vamos a ver un ejemplo, cuando se sustituye citosina por uracilo. Necesitamos un enzima que reconozca la base y la hidrolice, actuando después los tres enzimas anteriores (endonucleasa, polimerasa y ligasa). El enzima que reconoce el error por sustitución por uracilo es la Uracilo-DNA Glicidadasa.

Corrección de bases equivocadas

 Este sistema de reparación nos puede dar una razón de por qué el sistema evolutivo ha seleccionado la timina en vez del uracilo y de por qué no se siguió con el ARN como ácido nucléico (se cree que fue el primer tipo de ácido nucléico). Si hubiese uracilo en vez de timina, no se podrían distinguir los uracilos verdaderos de los falsos, es decir, de los derivados de errores. Cambios químicos en el resto de bases originan bases extrañas que no pertenecen al ADN. La Uracilo-ADN glicosidasa es específica para encontrar al uracilo en el ADN y nunca lo confundirá con la timina.

Otra cuestión en los mecanismos de corrección es que los enzimas de corrección sean capaces de distinguir la hebra progenitora, que actuó como molde, de la hebra recién sintetizada. Es útil porque, si algo va mal, es más fácil decidir cual es el error: la hebra molde será la correcta. La hebra molde es reconocida porque está marcada, las adeninas están metiladas. Y tras la replicación, el ADN tarda un tiempo en metilarse.

Consecuencias de las mutaciones.

Los errores que no se han corregido y que no se van a corregir quedarán plasmados y ya no habrá posibilidades de corrección. Se ha formado ya la mutación. Esta es la forma en que se producen las mutaciones. Pero estas pueden tener diferente trascendencia. Dependerá de dos cosas: del tipo de célula afectada y del tipo de mutación.

En cuanto al tipo de célula, es importante ya que la mutación se trasmite a la descendencia, pero no a la descendencia del individuo, sino a la descendencia de la célula. Podemos hablar de mutaciones somáticas y de mutaciones germinales. Las somáticas se producen en cualquier célula que no está implicada en la reproducción. La importancia de esta mutación será a nivel de individuo, pero no se transmitirá a la descendencia. Es una de las consecuencias del envejecimiento, la acumulación de mutaciones somáticas. En cuanto a las mutaciones germinales, van a transmitirse a la descendencia. Influyen en el acervo génico de la población. Son las más importantes.

Según el tipo concreto de cambio, también podemos hablar de diferentes tipos de modificaciones en el genotipo. Vamos a hablar de las mutaciones según su trascendencia, de menos trascendentes a más trascendentes.

Por un lado hay mutaciones silenciosas, que no modifican en absoluto el fenotipo. Es decir, el cambio no provoca modificaciones en proteínas, aunque se modifica la secuencia de núcleotidos. Por ejemplo:

Mutación silenciosa

 En este caso la mutación no se manifestaría, ya que ambas secuencias codifican para el mismo aminoácido.

Por otro lado tenemos mutaciones neutras. La modificación del ADN sí va a variar el fenotipo, ero no va a variar la función de la proteína. Es decir, la modificación del ADN provoca que haya un cambio en el aminoácido de una proteína, pero este cambio no provoca cambio de función.

En el ejemplo, se cambia un aminoácido hidrófobo por otro y poseen un tamaño parecido. Puede que en este caso no haya cambio en la proteína, ya que es posible que no cambie ni la forma ni la función.

Mutación neutra

 Las mutaciones no tienen porque ser ni a favor ni en contra. Y en estos casos de mutaciones neutras, no se apreciarían cambios. De hecho, en una proteína no solo podrían ser inocuos cambios en un aminoácido. Podrían incluso cambiarse dos o tres aminoácidos sin que sucediese nada.

Hablemos ahora de mutaciones visibles, que es lo que se entiende por mutaciones propiamente dichas. Las mutaciones serán perjudiciales en la mayoría de los casos. Esto no tiene una relación directa en que la mutación se más amplia o menos. No tiene nada que ver con la cantidad de aminoácidos que se modifican. Si se modifica un solo aminoácido, pero este pertenece al sitio catalítico, podría desactivarse la proteína. Hay más probabilidad de que esto ocurra cuantos más aminoácidos se modifiquen, cuantos más aminoácidos sean modificados, más probabilidades hay de que afecten a la proteína, de que sean perjudiciales y se obtenga una proteína que no es funcional. También puede ocurrir que en el ARN mensajero, debido al cambiose bases, se obtenga una señal de parada, con lo que se formarán polipéptidos en lugar de proteínas. Las mutaciones perjudiciales van siendo eliminadas (selección natural).

También están las mutaciones beneficiosas, por ejemplo si se forma un proteína más efectiva o que crea una función nueva, por ejemplo un enzima con una especificidad distinta. En el primer caso, lo que suele suceder es que el antiguo tipo de proteína va siendo sustituida por la nueva proteína mejorada, la antigua va quedando obsoleta, la información va siendo sustituida, hablándose entonces de evolución vertical. En el segundo caso solo puede suceder que las dos proteínas coexistan, teniendo dos proteínas que nos solucionan problemas y hablándose entonces de evolución horizontal. El ejemplo más clásico de esto último es la hemoglobina, formada por dos tipos de proteínas que si bien son distintas, provienen de una proteína ancestral común. Pueden observarse familias de proteínas, comprobando como unas descienden de otras.