Melanogénesis: fabricación de melanina y pigmentación cutánea

Radiaciones solares.

La melanina es un polímero de composición relativamente variable y derivado en todos los casos de un aminoácido esencial: la tirosina (Tyr). Se encuentra en las células confinado en un compartimento membranoso denominado melanosoma.

Es el pigmento más importante de la piel. Se distribuye a lo largo de todos los estratos de la epidermis, así como de las capas del pelo emergente. Es la responsable de las coloraciones marrones, amarillentas y rojizas, tanto de la piel, como de los pelos y cabello.

La función más importante de la melaniana, sin embargo, no es aportar una coloración estética o característica a la epidermis, sino defender las capas profundas de la piel de los efectos deletéreos de la radiación ultravioleta.

El sol emite radiación electromagnética que llega a la tierra proporcionando la luz, la energía y el calor indispensables para la vida. La mayor parte de la radiación que llega a la tierra pertenece a la franja infrarroja. Se trata de una radiación de longitud de onda larga. Esta no pertenece al rango visible y es la encargada de proporcionar calor. Se trata de radiaciones de baja energía y salvo las quemaduras por exceso de calor, no presentan efectos perniciosos sobre nuestra piel.

La luz visible facilita nuestra visión y nos permite diferenciar los colores. Su longitud de onda es inferior a la de los infrarrojos. Al igual que ocurre con la radiación infrarroja no presenta efectos perjudiciales de importancia.

Las radiaciones de longitud de onda más baja son más energéticas. Y en su mayor parte, perjudiciales para la salud. Las radiaciones más energéticas y peligrosas, como los rayos cósmicos o los rayos gamma no llegan a la superficie terrestre, pues son retenidos por la ionosfera.

En cambio, una parte pequeña, pero importante, de la radiación ultravioleta sí es capaz de alcanzar la superficie terrestre. La mayor parte es retenida por la ionosfera y por la capa de ozono, pero una parte de la radiación es capaz de escapar de la retención y llegar hasta la superficie.

Dentro de la radiación ultravioleta encontramos tres franjas diferenciadas. Las de menor longitud de onda, que así mismo son las más energéticas y peligrosas para la salud, son las radiaciones UVC. Apenas llegan a la superficie, pues son retenidas en su mayor parte por la capa de ozono.

Las franjas de UVB y UVA llegan a la tierra en cantidades significativas. La más energética y peligrosa, la UVB, llega en menor proporción, mientras que la UVA, menos energética, llega en mayor proporción.

Estas radiaciones son ionizantes y provocan daños de diversa índole sobre células y tejidos. Por ejemplo, alteran los enlaces químicos y provocan transformaciones en proteínas. Además, tienen capacidad de generar radicales libres.

Dímero de pirimidina

Aunque quizás el daño más importante es el que causan sobre el ADN, pues son capaces de generar dímeros de timina (una de las bases xánticas responsables del código genético). Los dímeros de timina ocasionan mutaciones en el ADN celular, lo que se puede traducir en proteínas mal conformadas, defectos en la regulación de fabricación protéica o en el pero de los casos transformación de la célula en tumoral.

Dímero de pirimidina: mutación.

No es de extrañar, por lo tanto, que la piel posea un sistema para defenderse de estas radiaciones. La melanina absorberá la radiación ultravioleta impidiendo que ocasione daños severos en los tejidos inferiores.

Melanocitos.

Aunque la melanina se distribuye a lo largo de todos los estratos epidérmicos y capilares, los queratinocitos carecen de capacidad para fabricar la melanina. Esta es fabricada por células de una familia específica, embriológicamente derivadas de la cresta neural, denominadas melanocitos.

Los melanocitos son células de morfología estrellada y ubicadas fundamentalmente en el estrato basal de la epidermis. Poseen una serie de prolongaciones que se introducen entre los queratinocitos vecinos, lo que le ayudará a cederles los granos de melanina.

La proporción de melanocitos en la capa basal de la epidermis es variable en función de la zona de piel. Hay zonas con mayor proporción, como la cara y zonas con menor proporción, como la cara interna de los antebrazos o las piernas. No obstante el promedio rondará un melanocito por cada diez queratinocitos basales.

Son fácilmente identificables tanto por su morfología peculiar, como por la cantidad de melanosomas que presentan (listos para ser enviados a las células vecinas). Además, no forman desmosomas con los queratinocitos adyacentes (los desmosomas son muy abundantes en estos estratos cutáneos y capilares).

Melanogénesis: ruta celular.

La melanina se fabrica en los melanocitos siguiendo la ruta clásica retículo - aparato de Golgi. Es decir, una ruta similar a la que seguiría si fuese una proteína que se va a exportar, aunque ni la melanina es una proteína en sentido estricto, ni el proceso de cesión a los queratinocitos es una exportación al uso.

Se trata, en realidad, de aprovechar el sistema de endomembranas para la fabricación del melanosoma, que posteriormente será enviado a los queratinocitos vecinos.

El melanosoma se fabricará primero como un sistema de endomembrana sin nada de melanina. A este sistema de endomembrana se enviarán, mediante la ruta retículo - Golgi, la familia de enzimas encargados de realizar la ruta química que lleva a la fabricación de melanina.

Analicemos el proceso.

Del retículo endoplasmático parten hacia el Golgi vesículas cargadas de proteínas que constituirán la estructura del melanosoma. En el Golgi sufren un proceso de maduración y salen en forma de vesículas por su cara trans, pasando a formar parte del sistema endosomal.

Las proteínas estructurales comienzan a formar una estructura espiral dentro del endosoma.   Comenzamos entonces a hablar de melanosoma I. En el melanosoma I no solo carecen de melanina, también carecen de los enzimas de la ruta de fabricación del polímero. La principal protéina estructural, responsable de la formación de la estructura espiral, se denomina PMEL.

Al melanosoma I comienzan a llegar vesículas del aparato de Golgi cargadas de proteínas que formarán la ruta enzimática. De entre estos enzimas, el más importante y característico es, sin duda, la tirosinasa, por tratarse del enzima que cataliza las dos primeras reacciones de la ruta. Se trata, además, de un enzima exclusivo de los melanocitos.

Cuando el melanosoma I comienza a recibir los enzimas de la ruta de fabricación de melanina pasamos a hablar de melanosoma II. En el melanosoma II la tirosinasa no ha comenzado a fabricar la melanina, pues se encuentra en forma de protirosinasa, una versión inactiva del enzima.

Tras llegar al melanosoma, la protirosinasa se asociará de alguna forma a las proteínas estructurales (PMEL) y se transformará en tirosinasa, activándose y comenzando a fabricar melanina. Cuando loa tirosiasa se activa y comienza la acumulación de melanina decimos que hemos pasado al melanosoma III. Cabe destacar que al melanosoma III pueden seguir llegando vesículas cargadas de protirosinasa provenientes de la ruta retículo - Golgi.

Poco a poco el melanosoma va cargándose de melanina, lo cual es fácilmente apreciable pues su color se torna cada vez más oscuro. Llegará un punto en el que los precursores de la melanina, fundamentalmente el aminoácido inicial de la ruta, la tirosina (Tyr) se agoten y la melanogénesis irá decayendo. Al final, con el melanosoma cargado de melanina, la tirosinasa acaba por inactivarse. La estructura fibrilar de soporte resulta inapreciable. Nos encontramos en el melanosoma IV.

Melanogénesis: ruta celular

A lo largo de todo el proceso de maduración del melanosoma este va pasando desde zonas centrales de la célula, próximas al aparato de Golgi, hacia las prolongaciones, donde serán transferidos a los queratinocitos vecinos. Los melanosomas IV avanzarán por las prolongaciones hacia los extremos para cumplir su cometido.

El proceso de traspaso se denomina secreción citocrina y no está totalmente aclarado. Parece que los queratinocitos incorporan una zona de la prolongación del melanocito en la que los melanosomas son especialmente abundantes. Se trata de una sistema con similitudes a la fagocitosis, es decir, da la sensación de que el queratinocito fagocita (o devora) una parte de la prolongación del melanocito cargada de melanosomas.

Esquema: cesión de melanina.

De este modo los melanosomas se van acumulando en el citoplasma de los queratinocitos, sobre todo en el estrato espinoso. Un solo queratinocito cederá melanosomas a un promedio de unos 36 queratinocitos.



Melanogénesis: ruta enzimática.

Analicemos ahora el proceso enzimático que lleva a la fabricación de la melanina. Se trata de una serie de reacciones en cadena que partiendo de un precursor común, la tirosina, dan lugar a toda una familia de compuestos, las melaninas. Pues aunque hemos hablado de la melanina en general, se trata de toda una familia de compuestos, de composición relativamente variable.

Veremos que, básicamente, podemos dividir las melanians en dos grandes grupos: eumelaninas y feomelaninas. Las eumelaninas son polímeros pobres en azufre y aportan las coloraciones más oscuras, desde pardas y marrones hasta el negro. Las feomelaninas son polímeros ricos en azufre y aportan coloraciones amarillentas y rojizas. Se sabe que se pueden fabricar melaninas a partir de mezclas de precursores de eumelaninas y feomelanians, obteniéndose así melaninas mixtas, con coloraciones intermedias.

El color de piel individual de cada persona deriva de la proporción y mezcla de cada uno de estos tipos de melaninas.

El primer paso de la melanogénesis es la oxidación del aminoácido tirosina y es común a la fabricación de todos los tipos de melanina. Se trata de una doble oxidación catalizada por el enzima tirosinasa, se lleva a cabo con consumo de oxígeno y transformará la Tirosina en DOPA (Dioxofenilalanina) y la DOPA en DOPA-Quinona.

En este punto la ruta diverge en dos grandes ramas que darán lugar a los dos grandes grupos de melaninas. Por un lado, la DOPA-quinona puede sufrir reacciones que la transformen en intermedirarios DOPA-cromo. Los DOPA-cromo pueden seguir dos grandes grupos, transformándose en intermediarios indol o en intermediarios indol ácidos. Ambas ramas de esta primera ruta acabarán confluyendo en la fabricación de las eumelaninas.

Por otro lado, la DOPA-quinona puede reaccionar con otro aminoácido, la cisteína (Cys), que es rico en azufre y dar lugar a Cistein-DOPA. Sucesivas transformaciones de la Cisteín-DOPA acabarán dando lugar a las feomelaninas (que como derivan de la Cisteín-DOPA, que es rica en azufra, serán también melaninas ricas en azufre).

Melanogénesis: ruta enzimática

Coloración de la piel.

La coloración de la piel dependerá entonces de varios factores. Por un lado, de los tipos de melanina que se fabriquen. Por otro, del número de melanocitos presentes en al piel. Y por último, de la velocidad a la que estos trabajen.

De todos estos factores, el número de melanocitos es el menos variable. Es decir, una persona de piel clara puede tener menor cantidad de melanocitos en general que una persona con piel negra, pero esta diferencia no será en ningún caso excesiva. La piel de la pierna de una persona de raza negra posee menos melanocitos por centímetro cuadrado que la piel de la cara de un caucásico y sin embargo su coloración es muy diferente.

Un factor muy importante es el tamaño de los melanosomas. Personas con coloraciones cutáneas oscuras presentan melanosomas de mayor tamaño. Y también es muy variable la capacidad de los melanocitos de fabricar melanosomas. Los melanocitos de personas con pieles oscuras fabrican melanina a mucha más velocidad.

Además, los colores pardos se deben a mayor proporción de eumelaninas, las pieles más claras poseen más proporción de feomelaninas.

Podemos realizar una clasificación según su color y resistencia a las radiaciones solares. Y hablaremos entonces de fototipos. Normalmente se distinguen seis fototipos, nombrados con números romanos. Los fototipos I y II caracterizaría a pieles muy claras, que no se broncean y se queman con mucha facilidad. El fototipo III sería el típico de la zona centroeuropea, relativamente oscurecida y que soporta cierta dosis solar, aunque se quema con facilidad. El fototipo IV corresponde a individuos de razas mediterráneas. El fototipo V corresponde a los mulatos. Y el fototipo VI a los negros, que no se quemarían nunca.

Control de la melanogénesis.

La melanogénesis es un proceso muy controlado. Por un lado existen una serie de condicionantes genéticos que hacen que un individuo fabrique más o menos melanina; ya comentamos que el número de melanocitos es aproximadamente el mismo en todas las personas, variando sobre manera la actividad de los mismos. También existe un cierto control hormonal: hay varias hormonas implicadas. Las dos hormonas principales que controlan el proceso son segregadas por la hipófisis, tratándose de la ACTH (adrenocorticotropina) y la MSH (hormona melanocito estimulante), que estimulan la melanogénesis. También está implicada la LPH (hormona lipotropa o lipotropina), que también estimula la melanogénesis. El MIF (factor de inhibición de la MSH, fabricada por el hipotálamo) disminuye su síntesis.

Los estrógenos y gestágenos alteran la secreción, aunque quizás no se trate de acciones directas, sino más bien reacciones cruzadas (actúan sobre otras hormonas que acaban alterando las secreciones de ACTH y MSH), por eso durante el embarazo, la menopausia o después de tumores ováricos son frecuentes las alteraciones en la pigmentación de la piel (derivados de alteraciones en la melanogénesis).

También influye la temperatura: al subir la temperatura, se estimula la melanogénesis. La radiación ultravioleta también la estimula (provoca la pigmentación tardía). Pero, además, la luz ultravioleta estimula la oxidación de la melanina, transformándola en un producto más oscuro (pigmentación inmediata).

Algunos metales pesados, como el arsénico (As), plata (Ag) u oro (Au) pueden combinarse con la melanina, provocando coloraciones características. Además, desplazan al cobre de su centro activo, provocando despigmentación. El metal más clásico que provoca despigmentación por esta causa es el mercurio (la enfermedad derivada de la intoxicación por mercurio se denomina saturnismo). Los oxidantes aclaran el color de la melanina. Por eso los oxidantes potentes, como el agua oxigenada o la hidroquinona, provocan despigmentación de la piel y el cabello.